洪敏教授、青年教师包凯帆、郑劼副教授团队在Nature Communications发表哮喘反复发作机制最新研究成果

2024年9月8日，国际期刊Nature Communications（中科院综合性期刊1区Top，IF：14.7）在线发表我校药学院洪敏教授、医学院青年教师包凯帆、郑劼副教授团队论文：TCF-1 and TOX Regulate the Memory Formation of Intestinal Group 2 Innate Lymphoid Cells in Asthma。该研究发现了一种具备免疫记忆样功能的2型固有淋巴细胞（memory-like group 2 innate lymphoid cells, ml-ILC2s）的新亚型，ml-ILC2s的“肺肠”间迁移在哮喘反复发作中扮演的关键角色，转录因子TCF-1和TOX与其记忆形成及体内迁移密切相关。

研究简介：

现阶段临床治疗哮喘方式多为控制急性发作、缓解症状，无法有效抑制哮喘反复发作的同时带来机体耐受和一系列不良反应。2型固有淋巴细胞（ILC2）与2型辅助性T细胞（T helper 2, TH2）细胞之间存在一种“镜像”（mirror）关系。与只有相同抗原才能再次激活的TH2细胞相比，ILC2细胞可直接被IL-33、TSLP、IL-25等警报素（alarmins）激活，与刺激机体的抗原类别并无直接关系。ILC2细胞的抗原非特异性特点可解释为何临床上常有患者并未接触先前已确认的致敏原但出现了复发，以及很多哮喘患者往往对多种过敏原都有反应的原因。

基于小鼠模型及临床患者样本，本研究发现：哮喘发作期肺部大量增殖的一群CD45⁺lineage^-CD90.2⁺NK1.1^-NKp46^-ST2^-KLRG1⁺IL-17RB⁺表型的ml-ILC2细胞在缓解期受CCR9/CCL25诱导趋化至小肠固有层（lamina propria of small intestines, siLP）中长期贮存，ml-ILC2细胞具备长期存活、对刺激更敏感且反应更强的免疫记忆细胞特征；当呼吸道再次受到抗原或警报素刺激时，ml-ILC2细胞受S1P/S1PR信号调控可迅速从siLP迁移至气道，释放大量IL-13，介导更迅速、更严重的哮喘复发；转录水平研究揭示转录因子TCF-1（T-cell-specific transcription factor-1）和TOX（thymocyte selection-associated high mobility group box）的高表达对ml-ILC2细胞的免疫记忆及体内迁移功能具有关键诱导作用。

本研究首次发现了哮喘中一群关键的新表型固有淋巴细胞，为理解哮喘反复发作的病理机制提供新角度；小肠固有层是记忆性ml-ILC2细胞长期贮存的仓库（reservoir），其后续迁移至肺部介导复发的特性为深入理解肠道作为免疫组织器官及“肺肠轴”作出新证据；哮喘缓解期靶向ml-ILC2细胞（干预迁移信号、关键转录因子等）为从根本上治疗哮喘提供新思路。

青年教师包凯帆为该论文第一作者，洪敏教授、青年教师包凯帆和郑劼副教授为共同通讯作者。澳门王中王100%期期中为第一通讯单位。该研究获得国家自然科学基金（82074087、82204714、81703733）、江苏省自然科学基金（BK20191414）、江苏省中医药管理局重点项目（ZD201902）、江苏省高等学校自然科学研究重大项目（20KJA360005）及澳门王中王100%期期中国家自然科学基金青年科学基金项目经费配套项目（XPT82204714）等项目资助。

DOI：10.1038/s41467-024-52252-2