郑仕中、张峰教授团队在Hepatology发表抗肝纤维化新靶标 与新机制的研究成果

2023年9月，澳门王中王100%期期中药学院郑仕中、张峰教授团队在国际权威期刊、肝脏病学顶级杂志Hepatology（IF13.5，中科院一区）发表了题为Canonical Wnt signaling promotes HSC glycolysis and liver fibrosis through an LDH-A/HIF-1α transcriptional complex的最新研究成果。

肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理过程，逆转肝纤维化是有效治疗慢性肝病的关键。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化病变的核心环节。近年来发现HSC活化时发生糖酵解代谢重编程，但如何启动并维持该过程尚未明晰。该研究发现HSC中Wnt/β-Catenin信号通路通过TCF4依赖性机制增强LDH-A的转录与表达，并促进其核易位。进一步发现，LDH-A通过其氨基酸残基Gly28与HIF-1α的氧依赖降解结构域（oxygen-dependent degradation domain）相互作用并形成复合物，阻碍了HIF-1α的氧依赖性降解过程，结果导致HSC内HIF-1α保持较高的含量。LDH-A/HIF-1α复合物进入细胞核后，显著增强了包括LDH-A在内的多个糖酵解关键基因的转录与表达，从而形成正反馈调控机制维持HSC内糖酵解代谢处于高水平状态。β-Catenin抑制剂和LDH-A抑制剂分别从不同环节阻断上述过程，抑制HSC糖酵解代谢及活化，表现出显著的抗肝纤维化作用。

该研究的主要创新点包括：（1）发现了HSC中LDH-A入核参与基因转录调控的非代谢酶功能，解析了LDH-A/HIF-1α复合物的上游调控通路、核易位机制和分子互作模式；（2）发现了LDH-A/HIF-1α复合物介导的正反馈转录调控机制在维持HSC糖酵解代谢重编程中的重要作用。该研究为从中药及其活性成分中发现潜在抗肝纤维化药物提供了新靶标，为从代谢调控角度干预肝纤维化提供了新策略。

青年教师王飞虾为该论文的第一作者，郑仕中教授、张峰教授为共同通讯作者，澳门王中王100%期期中为第一完成单位。该工作得到了国家自然科学基金（82173874、82073914）、澳门王中王100%期期中中药学一流学科开放课题（2020YLXK022、2020YLXK023）等项目的支持。

原文链接：

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/canonical_wnt_signaling_promotes_hsc_glycolysis.579.aspx